微通道反应器在合成工艺改进中的应用研究进展(2)

2实现多步间歇反应的连续化操作

目前，精细化工品的生产主要是间歇或半间歇式工艺，合成过程常涉及多步间歇反应，同时需要多步分离纯化操作，如何将繁琐的间歇式生产转变为简便的连续化生产，一直是精细化工行业不断努力的方向。但是合成中的一些难点使得传。统的连续化生产设备应用受限，如涉及有毒、强腐蚀性底物、高温高压条件，或者中间体易燃、易爆、不稳定等。越来越多研究30-3证明:连续流合成在解决间歇生产问题上具有独特优势，研究者借助微通道反应器使间歇反应工艺实现了连续化生产，减少了操作步骤，降低了副产物的生成，同时微通道反应器的生产能力也能够满足大批量的生产要求.

阿扎那韦是最为常用的艾滋病病毒蛋白酶抑制剂，该药物的生产工艺研究价值不言而喻。关键中间体3(2-(4-(吡啶-2-基)苄基)肼-1-羧酸叔丁酯)的合成涉及钯催化的Suzuki偶联反应(合成4-(吡啶-2-基)苯甲醛)腺的合成、加氢反应，还包括多步分离纯化操作，整个合成操作过程繁杂,且总收率较低。Dalla-Vechia等32在微通道及H-cubepro连续流微反应器内采用三步连续流动法制备中间体3,连续合成工艺见图4,该工艺不仅避免了繁杂的分离纯化操作，还使总收率提高到74%。

2-溴噻吩是一种重要的中间体，市场需求量逐年增加，但是传统间歇釜式工艺中存在一些难以克服的问题，如反应温度急剧上升、物料返混严重等。为解决这些问题，申志伟等31采用H202-Br氧化溴化法，在微通道反应器进行连续合成2-溴噻吩的新工艺研究，工艺流程如图5所示。多步间歇反应在一个反应设备中得以连续进行，最佳的工艺参数为:n(噻吩)/n(氢溴酸)/n(过氧化氢)=1/1.25/1.375,反应温度为25 °C,停留时间为30s,噻吩转化率为84.3%,选择性为79.9%。与原工艺相比，反应时间明显缩短，操作过程安全简便，转化率及选择性都有较大提高。

硝化反应，也属于剧烈放热反应，在反应操作中存在较大的安全隐患，且工艺的稳定性无法得到保证。硝基胍的原合成工艺同样也不可避免这些问题的出现，而采用微通道连续流反应器作为新的反应容器，就能在连续流动下实现硝化反应，该工艺具有过程稳定、安全、杂质较少、反应速度快的特点。

微通道反应器也可以用于改善传统工艺繁琐的后处理问题，如利用传统混酸工艺生产二硝基萘时，需消耗大量的硫酸，同时，硝化结束后产物易溶于废酸，需加水进行稀释使产物析出，但是，稀释后的废酸浓度降低且成分复杂，浓缩难度增加。而微通道反应器中的连续流工艺则只采用硝酸进行硝化，废酸成分简单，浓缩后即可回收套用，生产效率较高，同时也解决了间歇反应工艺中的局部过热问题。

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